*仅供医学专科东说念主士阅读参考

D+T再让患者活过4年

跟着对分子水平连络的不停久了，BRAF突变已被细则为各式恶性肿瘤孕育的驱动要素，其中BRAF V600突变在肺癌中占2%-4%。临床对于携BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗，使用传统的化疗或新式的免疫诊疗，疗效获益有限，而达拉非尼+曲好意思替尼（简称“D+T”）决议是针对BRAF突变晚期NSCLC患者的首个双靶药物，已得到国表里泰斗指南的一致保举。跟着2022年3月D+T决议在国内获批肺癌顺应症，于今已1年多余，国内医师使用D+T决议也凯旋累积了不少的永生涯病例，本期“少靶实战荟”将共享一例BRAF V600E突变的右肺腺癌患者的全程诊疗经过。该患者在诊疗经过中，跟着疾病的施展，陆续继承了化疗、免疫、抗血管生成、双靶、伽马刀等不同组合决议的诊疗，其中双靶诊疗给患者带来了长达17个月的无施展生涯期（PFS），从2019年3月确诊于今（末次随访2023年2月），该患者已累计存活4年。该病例由江苏省东说念主民病院陈雪松教练和金琳羚教练提供，同期邀请江苏省东说念主民病院赵欣教练进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：男，57岁

初诊时辰：2019年3月20日

初诊主诉：发现右下肺结节5月

现病史：患者5个月前因“腹痛”于当地病院就诊，行胸部CT查验领导“右下肺一不法例结节影”，那时无较着咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛及气喘等症状，遂至北京某病院就诊，冷落依期随诊复查。4天前患者至我院复查胸部CT领导“右肺下叶实性结节伴纵隔多发肿大淋恭维影”。

既往史：“2型糖尿病”10余年，使用“二甲双胍+重组”降糖，血糖踏实；“慢性支气管炎”20余年；30余年前行“阑尾切除术”史，后因肠粘连二次手术诊疗，否定其他紧要手术外伤史。

个东说念主史：抽烟史40余年，3-4包/天，饮酒史40余年，半斤（约250ml）/天

➤关联查验

2019年3月16日胸部CT：

图1. 2019年3月16日胸部CT

2019年3月21日行支气管超声内镜（EBUS）查验：镜下所示各管腔运动，黏膜常常，未见重生物等，行第4R、7组淋恭维穿刺活检。

病理及免疫组化：低分化腺癌，肺源流可能

PET/CT：右下肺结节，前上纵隔血管破绽、气管前腔静脉后、右肺门及隆突下见多个增大淋恭维，考虑右下肺恶性肿瘤伴更正性病变可能

头颅MR：未见较着十分

基因检测：BRAF V600E突变（丰采2.3%）；PD-L1抒发阳性，TPS≥50%

➤临床会诊：右肺腺癌IIIB期（cT1bN2-3M0）

诊疗经过

■第一阶段：化疗+免疫诊疗

2019年4月27日起，予以患者“培好意思曲塞（800mg）+卡铂（400mg d1）”纠合“帕博利珠单抗（200mg d1）”诊疗6个周期，诊疗工夫未见较着不良响应，患者屡次复查胸部CT（见图2、3的对比图），头颅MR未见较着十分，玄虚患者各项方针，评估病情踏实（SD）。

图2. 患者一线诊疗前和2、4、6周期后的胸部CT对比图1

图3. 患者一线诊疗前和2、4、6周期后的胸部CT对比图2

2019年10月20日起，予以患者“培好意思曲塞（800mg d1）”纠合“帕博利珠单抗（200mg d1）”诊疗2个周期，复查胸部CT（见图4/5）领导新发结节，冷落患者行CT调换下经皮肺穿刺活检，明确新发结节性质，被患者及家属拒却，因患者心态慌乱，条件更换诊疗决议。

图4. 患者一线诊疗6周期后和一线看护诊疗2周期后的胸部CT对比图1

图5. 患者一线诊疗6周期后和一线看护诊疗2周期后的胸部CT对比图2

■第二阶段：化疗+免疫诊疗

2019年12月18日，调整用药决议为“多西他赛（140mg d1，q21d）”纠合“帕博利珠单抗（200mg d1）”，诊疗2个周期后，患者复查胸部CT（见图6）领导病灶较前增大。

图6. 患者一线看护诊疗2周期后和二线诊疗2周期后的胸部CT对比图

2020年2月19日，患者行CT调换下左肺病灶穿刺活检术，患者条件先行上述决议诊疗第3个周期，同期恭候病理+基因检测效力，患者复查头颅MR领导“颅内更正（新发）”，冷落患者头颅局部放疗，患者拒却。后病理效力文书领导“合乎低分化腺癌”（见图7），基因检测效力领导“BRAF V600E突变（2.7%）”。2020年3月27日，患者持续上述决议诊疗第4、5个周期（见图8、9）。

图7. 2020年2月19日 CT调换下左肺病灶穿刺活检病理效力

[（左侧肺穿）肿瘤细胞CK7（+），TTF-1（+），Napsin A（弱+），CK5/6（－），P40（－），P63（－），Ki67（30%+），Syn（－），CK-pan（+），CK-L（+），勾搭HE切片，本例合乎低分化腺癌]

图8. 患者二线诊疗2、4、5周期后的胸部CT对比图1

图9. 患者二线诊疗2、4、5周期后的胸部CT对比图2

2020年6月2日，患者复查头颅MR领导“右侧额叶结节状十分信号，较前增大，考虑更正”，行伽马刀诊疗。

■第三阶段：免疫±抗血管生成±双靶看护诊疗

2020年7月7日，患者使用“帕博利珠单抗（200mg d1）”看护诊疗。2020年8月18日，诊疗决议改为“帕博利珠单抗（200mg d1）+安罗替尼（12mg po）”，患者对安罗替尼不耐受而停药。2020年9月27日，诊疗决议改为“帕博利珠单抗（200mg d1）+达拉非尼（75mg bid）+曲好意思替尼（2mg qd）”看护诊疗。2020年11月因不耐受陆续停用双靶诊疗，患者复查胸部CT（见图10）领导“病灶较着松开”。

图10. 三线诊疗前后的胸部CT对比图

2021年1月中旬，患者出现头痛、精采力减退等症状，2021年1月20日复查头颅MR（见图11）领导“左顶叶近大脑镰旁见类圆形长T1长T2信号影，大小约2.5cm*2.4cm*2.5cm，周围见大片水肿，增强扫描较着强化，弥漫稍受限，左侧侧脑室受压”。2021年1月21日，患者再次继承伽马刀诊疗。

图11. 2021年1月20日头颅MR

■第四阶段：抗血管生成+双靶诊疗

2021年1月23日，患者使用“贝伐珠单抗（400mg）+达拉非尼（150mg bid）+曲好意思替尼（2mg qd）”诊疗。诊疗工夫患者屡次复查头颅MR（见图12的对比图）、胸部、上腹部增强CT（见图13的对比图），病灶均无较着复发迹象。

图12. 四线诊疗工夫屡次复查头颅MR对比图

图13. 四线诊疗工夫屡次复查胸部+上腹部增强CT对比图

2022年6月20日，患者出现“胸闷，合手续腹痛”等症状，1周后到外院查胸部CT平扫示“右侧大量胸腔积液”，送检胸腔积液示“见恶性肿瘤细胞，倾向腺癌”，2周后（2022年7月4日）查PET-CT示“右肺腺癌诊疗后，右侧胸腔大量积液，右肺中下叶肺组织不张，不张肺组织FDG代谢呈片状轻度增高，其内未见明确局灶性高代谢影；右肺上叶肺内隐隐斑片影，右肺尖间质增厚，左肺上叶舌段纤维条索影，内见小结节状增厚，FDG代谢未见增高；上段气管右旁、右肺门小淋恭维，FDG代谢增高，更正可能”。患者2022年6月29日起停用双靶诊疗，第四阶段诊疗PFS获益17个月。

■第五，六阶段：全身“抗血管生成±化疗±免疫诊疗”，局部诊疗

2022年7月2日，2022年8月10日，患者行“培好意思曲塞（900mg）+卡铂（500mg）+贝伐珠单抗（500mg）”诊疗2周期。后因化疗响应较着，患者拒却化疗。2022年9月初再次服用安罗替尼（10mg）1月余，后因出现面颊红色皮疹、口腔炎症而停用，持续使用贝伐珠单抗（500mg）看护诊疗。2022年10月19日胸部CT领导“右侧胸腔积液较前（2022年7月4日）减少”。

图14. 2022年12月22日胸部+上腹部增强CT

2022年12月22日，患者复查胸部+上腹部增强CT，领导“肺部较着施展”，次日运转行“培好意思曲塞（900mg）+卡铂（450mg）+信迪利单抗（200mg）”，同期（住院诊疗）胸腔灌输“重组东说念主血管内皮扼制素打针液（45mgd1、d5）”。出院后再次口服安罗替尼（10mg）和吗啡止痛，2023年2月初（末次随访），患者于外院复查胸部CT“右侧小数胸腔积液”。

图15. 患者2022年7月2日和12月20日的胸腔积液肿瘤记号物变化暗示图

图16. 患者全程诊疗经过中的血液肿瘤记号物变化暗示图

内行点评

■赵欣教练

跟着靶向药物的赶快发展，为了罢了“有靶打靶”，必须“检测先行”，NSCLC的靶向诊疗从一运转的EGFR单基因检测徐徐发展到EGFR、ALK、ROS1三联检测，到如今好多目生靶点也有相应的靶向药问世，举例D+T决议便是BRAF/MEK扼制剂的代表，好意思国国度玄虚癌症网罗（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均一致保举悉数NSCLC患者成例进行包括BRAF突变在内的多基因检测[1-3]。

对于BRAF突变NSCLC的临床连络探索和新药研发洪水横流，2023年4月，国内也发布了《中国晚期BRAF突变诊疗内行共鸣》[4]，在该《共鸣》的保举意见中，就冷落对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者，优先选拔BRAF扼制剂纠合MEK扼制剂双靶诊疗，如D+T决议（Ⅰ级保举）。

达拉非尼通过扼制BRAF激酶活性裁汰MEK和ERK的磷酸化水平，扼制细胞增殖和促进细胞周期停滞及细胞牺牲。曲好意思替尼是一种MEK1/2扼制剂，可阻断MEK1/2激酶活性并辞让BRAF激酶介导的RAF依赖性MEK磷酸化。体外连络透露，D+T的纠合可通过增多H166和H508细胞系中的caspase3/7活性导致癌细胞孕育扼制，多个临床连络进一步考证了D+T诊疗的优异疗效，举例BRF113928民众注册临床连络[5-6]和中国注册临床连络[7]，民众东说念主群的数据透露，无论经治依然初治使用D+T决议的患者，客不雅缓解率（ORR）均源流60%，而中国东说念主群的ORR则高达75%，可见D+T决议在中国东说念主群中的举座获益更佳。

当今，D+T决议已在中国获批3个顺应证，别离用于BRAF V600突变更正性NSCLC诊疗、BRAF V600突变玄色素瘤术后扶持诊疗和不成切除或更正性玄色素瘤诊疗。而D+T决议在海外已被好意思国食物药品监督贬责局（FDA）批准BRAF突变泛瘤种顺应症，确乎罢了了“异病同治”的理念。

本案牍例中的这位BRAF突变NSCLC患者在确诊后，全程抗癌历经4年波折颤动之路，跟着疾病的施展，该患者陆续继承了不同组合决议的诊疗，可谓“用尽一切看法”，该患者的躬行资格给咱们展示了在不同组合决议中，只消D+T双靶诊疗带来了最长效合手久的获益，达17个月的PFS，优于免疫诊疗、化疗等决议。因此，这个案例再次佐证了D+T决议真的是BRAF突变NSCLC中国东说念主群的最优选拔。

点评内行简介

赵欣 教练

医学博士，主任医师，科副主任中华医学会呼吸分会胸膜与纵隔疾病学组委员江苏省连络型病院协会肺结节和肺癌学会副主委江苏省老年学学会中西医勾搭诊疗专委会副主委江苏省抗癌协会肿瘤光能源诊疗专委会副主委江苏省医学会呼吸病分会肺癌学组副组长中国医药耕作协会呼吸康复专科委员会委员华东介入肺脏病学互助组委员江苏省中西医勾搭学会呼吸分会常务委员江苏省区域免疫与移植专科委员会感染与查考学组委员

病例提供内行简介

陈雪松 教练

江苏省东说念主民病院呼吸与危重症医学科

医学博士，副主任医师 副教练

江苏省医师协会呼吸分会肺血管学组委员

江苏省医学会内科学分会后生委员

中国健康促进基金会呼吸病学专委会委员

江苏省连络型病院学会肥美及代谢性疾病专科委员会委员

中国生物医学工程学会免疫诊疗工程分会后生委员

赢得江苏省医学科技奖二等奖一项，发表论文多篇

主要从事慢性气说念疾病、肺癌和肺动脉高压、肺栓塞等肺部疾病的诊治和危重症监护责任

病例提供内行简介

金琳羚 教练

江苏省东说念主民病院 呼吸与危重症医学科 副主任医师

主合手江苏省东说念主民病院院级科研容颜1项

主合手南京医科大学素养课题1项

赢得国度实用新式发明专利1项

近五年以第一作家/通信作家发表SCI论文4篇，中枢期刊数篇（中华级论文1篇）

擅长肺部肿瘤、肺轮回疾病、呼吸系统感染性疾病、 慢性气说念疾病临床诊治

参考文件：

[1]NCCN NSCLC guideline 2023 v1.

[2]Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee, Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann. Oncol, 2018, 29: 192-237.

[3]中国临床肿瘤学会指南责任委员会组织. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南-2022[M]. 北京：东说念主民卫生出书社，2022.

[4]中国抗癌协会肺癌专科委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗内行共鸣[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.

[5]Planchard D,Kim T M,Mazieres J,et al. Dabrafenib in patients with BＲAF (V600E) -positive advanced non- small-cell lung cancer: a single-arm,multicentre,openlabel,phase 2 trial［J］. Lancet Oncol,2016,17(5) : 642- 650

[6]David Planchard, MD, Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC:Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115

[7]Yun F, Jianying Z, Yuanyuan Z, et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC[J]. Bone, 13: 65.0.

MCC码TML0018098-47578；

素材收效日2024.03.07；素材失效日2025.03.07

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